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近日，金年会医药收到国家药品监督管理局核准签发氟唑帕利胶囊和甲磺酸阿帕替尼片的《药品注册证书》，批准增加适应症：氟唑帕利单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的人表皮生长因子受体（HER2）阴性转移性乳腺癌成年患者。激素受体(HR)阳性乳腺癌患者既往需接受过内分泌治疗或被认为不适合接受内分泌治疗。此前该适应症被国家药监局药品审评中心纳入优先审评。

本次适应症获批上市，是基于一项氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗gBRCA突变的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（FABULOUS研究），研究结果显示：与标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼或氟唑帕利单药均显著改善BICR评估的无进展生存期（PFS），同时也显示出总生存期（OS）获益趋势^[1]。

这是氟唑帕利获批上市的第4及第5个适应症（单药或联合），阿帕替尼获批上市的第4个适应症，将为HER2阴性转移性乳腺癌患者提供新的治疗选择。

1.BRCA突变乳腺癌治疗需求迫切

根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤，是女性最常见的恶性肿瘤之一^[2]。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，已经位列女性肿瘤发病谱首位，并且近50%患者治疗后会出现复发和转移。人类乳腺癌易感基因（BRCA）是人体内重要的抑癌基因，包括BRCA1、BRCA2等。相较于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突变携带者乳腺癌发病风险提高了10~20倍^[3]。而在乳腺癌患者中，约5%～10%的患者携带突变的BRCA基因^[4]，且BRCA突变乳腺癌患者往往分期较高，预后较差。我国BRCA基因突变的乳腺癌治疗仍以铂类化疗为主，缺乏有效的治疗手段。

2.FABULOUS研究为乳腺癌治疗带来新获益

本次适应症获批上市，是基于一项氟唑帕利单药或联合阿帕替尼治疗gBRCA突变的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌的Ⅲ期临床试验（FABULOUS研究）^[1]，由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫教授及北京大学肿瘤医院李惠平教授担任主要研究者，全国59家中心共同参与。

研究主要终点为根据盲态独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期（PFS），次要终点为根据研究者评估的无进展生存期（PFS）、至疾病再次进展/死亡时间（PFS-2）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持续缓解时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。主要目标为评估氟唑帕利联合阿帕替尼及氟唑帕利单药在BICR评估的PFS方面相比化疗的潜在优势，以及联合治疗相比单药的优势。

研究将入组患者按1∶1∶1比例随机分配至氟唑帕利（100mg bid）联合阿帕替尼（500mg qd）、氟唑帕利（150mg bid）或标准化疗方案进行治疗。其中，在化疗组中，患者在经BICR评估为疾病进展（PD）后，允许转为接受氟唑帕利单药治疗。截至本次数据分析时，研究已达到主要终点和关键次要终点。

与标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼或氟唑帕利单药均显著改善BICR评估的无进展生存期（PFS），同时氟唑帕利联合阿帕替尼进一步优于氟唑帕利单药。氟唑帕利联合阿帕替尼组较标准化疗组经BIRC评估PFS显著延长（mPFS 11.0个月vs 2.8个月；HR：0.282；95%CI：0.179-0.445；单侧P<0.0001），疾病进展风险降低71.8%；氟唑帕利单药组较标准化疗组经BIRC评估PFS显著延长（mPFS 6.7个月vs 2.8个月；HR：0.493；95%CI：0.320–0.758；单侧P=0.0005），疾病进展风险降低50.7%；氟唑帕利联合阿帕替尼组较氟唑帕利单药组经BIRC评估PFS显著延长（HR：0.608；95%CI：0.400–0.923；单侧P=0.0092）。

氟唑帕利联合阿帕替尼组、氟唑帕利单药组及化疗组的客观缓解率（ORR）分别为66.7%、43.6%及21.4%。

在OS方面，尽管数据尚未成熟，但与标准化疗相比，氟唑帕利联合阿帕替尼（HR：0.597；95%CI：0.334-1.064）或氟唑帕利单药（HR：0.629；95%CI：0.355-1.116）显示出OS获益趋势。在安全性方面，整体来看，患者对治疗的整体耐受性良好，未发生新的安全性信号^[1]。

3.金年会医药持续满足临床急需，惠及更多患者

氟唑帕利是金年会医药研发的一种新型口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，是中国首个自主原研的PARP抑制剂，于2020年12月获批上市，可特异性杀伤BRCA突变的肿瘤细胞。氟唑帕利此前已获批3个适应症，分别为：2020年12月获批用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；2021年6月获批用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗；2024年5月获批用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

阿帕替尼是金年会医药自主研发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市。甲磺酸阿帕替尼片此前已获批3个适应症，分别为：2014年10月获批单药用于既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者的治疗；2020年12月获批单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者的治疗；2023年1月获批联合注射用卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。

多年来，金年会医药深刻关注中国乳腺癌领域的治疗现状，持续探索更多乳腺癌治疗方案。除氟唑帕利和阿帕替尼外，目前公司仍有多款不同作用机制的创新产品布局乳腺癌治疗领域，覆盖了乳腺癌各亚型及晚期、辅助、新辅助各疾病阶段，多个乳腺癌相关适应症已被国家药品监督管理局药品审评中心纳入突破性疗法认定。

未来，金年会医药将始终坚持以患者为中心，聚焦乳腺癌等多个肿瘤领域，加强创新药研究与开发，力争研制出更多更好的乳腺癌防治新药，为广大患者带来新的治疗选择。

参考文献：

[1].氟唑帕利胶囊、甲磺酸阿帕替尼片药品说明书 202412.

[2].GLOBOCAN database. Accessed August 2020.

[3].Dias Nunes J, Demeestere I, Devos M. BRCA Mutations and Fertility Preservation. Int J Mol Sci. 2023 Dec 22;25(1):204.

[4].Lang G T, Shi J X, Hu X, et al. The spectrum of BRCA mutations and characteristics of BRCA‐associated breast cancers in China: Screening of 2,991 patients and 1,043 controls by next‐generation sequencing[J]. International journal of cancer, 2017, 141(1): 129-142.